Alt er godt på Natural History Museum i New York: Tidligere nattevagt Larry Daley står i spidsen for de 'visuelle effekter', da museet holder en gallamiddag i anledning af deres nye planetarium. Visuelle effekter, som i virkeligheden er museets udstillede dyr og historiske karakterer, der ved hjælp af en magisk tavle vækkes til live om natten.